A Região Hidrográfica do Paraguai apresenta importância no contexto nacional, pois inclui o Pantanal, uma das maiores extensões úmidas contínuas do planeta, considerado Patrimônio Nacional pela Constituição Federal de 1988 e Reserva da Biosfera pela UNESCO no ano de 2000.

O rio Paraguai nasce em território brasileiro e sua bacia hidrográfica abrange uma área de 1.095.000 km², sendo 33% no Brasil e o restante na Argentina, Bolívia e Paraguai. No Brasil a Região abrange porções dos estados de Mato Grosso do Sul (51,8%) e Mato Grosso (48,2%), ocupando uma área de 363.445 km² (4,6% do território nacional).

O rio Paraguai nasce na Chapada dos Parecis em Mato Grosso e ao longo de seu curso rumo ao sul recebe vários afluentes importantes pela margem esquerda, destacando-se os rios Cuiabá, São Lourenço, Taquari, Miranda e Negro. A Região Hidrográfica se divide em duas áreas principais: Planalto (215.963 km²), que são terras acima de 200 m de altitude e Pantanal (147.629 km²), que são terras abaixo de 200m de altitude, que apresentam baixa capacidade de drenagem e estão sujeita a grandes inundações. A vazão média do rio Paraguai corresponde a 1% do total do País. Porém, há perdas no sistema devido à alta evapotranspiração potencial, concentrada principalmente no Pantanal, resultando em uma baixa vazão específica média, e em contribuições negativas nas unidades hidrográficas do Baixo Cuiabá, Taquari, Negro e Nabileque

O Pantanal funciona como um grande reservatório que retém a maior parte da água oriunda do Planalto e regulariza a vazão do rio Paraguai. A baixa capacidade de drenagem dos rios e lagoas que se formam no Pantanal, juntamente com a influência do clima da região, faz com que cerca de 60% da água proveniente do Planalto seja perdida por evaporação.

Na Região Hidrográfica do Paraguai observa-se a presença dos biomas de Cerrado e Pantanal, além de zonas de transição. A vegetação predominante é a Savana Arborizada (Cerrado) e a Savana Florestada (Cerradão).

A pecuária extensiva é a principal atividade econômica da região, utilizando-se dos campos naturais das planícies do Pantanal. Grandes áreas de cerrado na região do Planalto foram desmatadas para o estabelecimento de atividades agro-industriais, com produtos para exportação. A mineração de ouro, diamante, calcário, ferro e manganês também é uma atividade importante, principalmente em áreas do Planalto.

Desde a década de 70 a expansão da pecuária e da soja em áreas do Planalto têm fomentado o desmatamento e a erosão. Pelo fato de vários rios da região, como o Taquari e São Lourenço, apresentarem elevada capacidade de transporte de sedimentos, tem aumentado a deposição de sedimentos no Pantanal e o conseqüente assoreamento dos rios localizados nas regiões de menor altitude.

A demanda total de água na região hidrográfica corresponde a 1,04% do País, sendo do total regional destinados 39% para dessedentação de animais, 35% para irrigação, 16% para abastecimento urbano, 5% para abastecimento rural e 5% para uso industrial.